De experimentele psychopathologie van paniek Marcel A. van den Hout & G. Margo van der Molen SAMENVATTING Farmacologische interventies zoals natriumlactaat-infuus of C0 2 inhalatie produceren heftige angst in de meerderheid van de tiënten, doch dat geldt niet voor controleproefpersonen. Ter verklaring van dit fenomeen wordt wel geopperd dat lactaat en C0 2 inhalatie aangrijpen op een pathofysiologische eigenaardigheid van paniekpatiënten. Onduidelijk is echter wat dan de precieze aard is van dit door lactaat en C0 2 getriggeerde pathogene mechanisme. In het artikel wordt een andere verklaring van lactaat en C0 2 geïnduceerde angst geformuleerd. Paniekpatiënten hebben een nostisch specifieke angst voor een reeks interoceptieve sensaties. Het geval wil dat deze sensaties optreden bij iedereen aan wie lactaat of C0 2 wordt diend. De hypothese dringt zich op dat paniekpatiënten bang worden tijdens bijv. lactaatinfuus omdat het infuus de (interoceptieve) cues oproept die tot angst leiden. Uit deze gedachtengang volgt een reeks voorspellingen; de te daarvan zijn getoetst en op robuuste wijze geconfirmeerd. Geconcludeerd wordt dat het lactaat en C0 2 onderzoek steun verleent aan ‘interoceptieve angsttheorieën · van paniek. Inleiding Vooral naar aanleiding van het werk van Donald Klein en de zijnen, werd de paniekstoornis in de DSM-JII opgevoerd als afzonderlijke sologische eenheid (APA, 1980). In de herziene versie van dit rijke handboek van de American Psychiatrie Association (DSM-III-R) neemt de paniekstoornis in de voorgestelde diagnostische beslisboom een nog centralere plaats in (APA, 1987). De paniekstoornis wordt gekenmerkt door het optreden van selinge heftige angst, waarbij betrokkenen een reeks uiteenlopende vegetatieve symptomen rapporteren: palpitaties, duizeligheid, righeid, flauwte, tintelingen e.d. De aanvallen treden dikwijls op als reactie op bepaalde omgevingseues (met name van agorafobische aard). maar soms ook treden de aanvallen ‘zomaar’ op, dat wil zeg- DR. M. A. VAN DEN HOUT, psycholoog. is hoogleraar aan de Rijksuniversiteit Limburg; G. M. v AN DER MOLEN, psychofysioloog. is als universitair docent aan dezelfde instelling verbonden. Werkadres: Vakgroep Medische gie, Postbus 616, 6200 MD Maastricht.
164 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 gen: ze worden door betrokkenen niet voorspeld en lijken een taan’ fenomeen. Dit laatste is intrigerend. De hypothese dat hier een toevalsproces aan het werk is, lijkt weinig vruchtbaar en de vraag dringt zich op van welke voorafgaande gebeurtenissen de aanval dan toch het resultaat kan zijn. Als stimulus-respons-associaties niet noodzakelijk een rol spelen, dan zijn wellicht processen in het nisme verantwoordelijk. Over de aard van die processen kunnen tal van hypothesen worden geformuleerd. Een aanwijzing voor de heid van zo’n hypothese ontstaat als blijkt dat het experimenteel veren van het veronderstelde pathogene proces inderdaad tot paniek leidt. Nog krachtiger is het bewijs wanneer de experimentele ventie in paniekpatiënten wel, en in controle proefpersonen niet tot angst leidt. Welnu, er zijn interventies die specifiek bij patiënten met een niekstoornis tot angst leiden. De meest bekende en best teerde zijn infusie van natriumlactaat en inhalatie van hoge traties Cûz. Het feit dat farmacologische interventies in een gespecificeerde groep psychiatrische patiënten tot een acuut opleven van de gische conditie leiden, is op het eerste gezicht reden om te stellen dat de paniekstoornis in essentie een biologische stoornis is. ‘Biologica! evidence of the distinctness of panic disorders from other disorders comes primarily from lactate challenge tests’ (Shader et al., 1982) en Carr & Sheehan (1984) merken op: ‘Results of lactate dies suggest that panic disorder is a biologica! disease’. Deze pretatie van het lactaat- en COrfenomeen is wijd verbreid (Nutt, 1986), maar ook andere vcrklaringswijzen van experimentele paniek zijn denkbaar (Ackerman & Sachar, 1974; Margraf, Ehlers & Roth, 1986; Van den Hout, 1987). De verklaring van farmacologisch geprovoceerde paniek is wat ons in dit artikel zal bezighouden. Het onderwerp lijkt wellicht wat ver van de kliniek, een hobby van doorgespecialiseerde vakonderzoekers. Hierbij echter moet worden aangetekend dat het fenomeen van bijv. lactaat-geïnduceerde paniek een van de meest robuuste effecten is uit de experimentele psychopathologie. Een adequate verklaring ervan heeft ingrijpende theoretische en klinische implicaties. Bij de king van een en ander zal schrijver dezes zich overigens geen forum van ingewijde experimentatoren voor de geest houden maar een zerspubliek van geïnteresseerde psychotherapeuten. In dit hoofdstuk zullen allereerst de belangrijkste centrale dingen met betrekking tot farmacologische tests worden besproken. Gezien het feit dat C0 2 en lactaat veruit het grondigst zijn deerd, zal het overzicht zich voornamelijk hiertoe beperken. Vervol-
De experimentele psychopathologie van paniek 165 gens zal uiteengezet worden dat er (nog) geen overkoepelende gische theorie is met betrekking tot experimentele paniek. Wel echter zijn er meer biopsychologische theorieën waarvan tal van implicaties zijn getoetst. Dit materiaal zal kritisch worden besproken. In de sluitende paragraaf wordt een samenvattende conclusie gegeven. refereerd zal worden aan recente bevindingen met betrekking tot adrenerge dysregulatie bij paniekpatiënten en daarmee zal benadrukt worden dat er met betrekking tot paniek maar beter geen oude vruchtbare dichotomieën zoals lichaam vs. geest, psychologie vs. logie, nature vs. nurture moeten gaan herleven. Het artikel bevat geen uitputtend overzicht van effectief gebleken farmacotherapieën en cognitieve therapieën; wel worden enkele klinische notities senteerd. Natrium-lactaat en C0 2 -geïnduceerde angst Patiënten met als diagnose ‘angstneurose’ produceren bij inspanning excessief veel lactaat (Pitts & McClure, 1967). Tegenwoordig zouden we dat wijten aan de relatief slechte conditie van deze patiënten (Taylor et al., 1987), maar Pitts & McClure gokten dat een verstoord lactaat-metabolisme een causale rol speelde in de pathogenese van angstaanvallen. In een klassiek en methodisch elegant experiment kregen 14 angstneurotici en 16 gezonde controlepersonen een infuus met natriumlactaat van ro mg/kg lichaamsgewicht, of glucose. Zowel de patiënten als controlepersonen rapporteerden tijdens de toediening fysieke symptomen van autonome arousal. De patiënten rapporteerden meer fysieke symptomen dan controlepersonen. ressant was vooral dat tijdens de toediening van lactaat bij 13 van de 14 paniekpatiënten een acute angst optrad met gevoelens van gend onheil, de vrees om gek te worden of een hartaanval te krijgen. Slechts 2 van de 16 gezonde controlepersonen rapporteerden lijkbare misère (Pitts & McClure 1967). Inmiddels is het originele taat-experiment, in diverse centra, zeker achtmaal met kleine ties in placebo-gecontroleerde studies herhaald. Het beeld is kelijk consistent: fysieke symptomen treden bij zowel paniekpatiënten als ‘normalen’ op; de meerderheid der paniekpatiënten rapporteert heftige angst, maar dat geldt slechts voor een minderheid der niekpatiënten. De incidentie van lactaat-geïnduceerde paniek varieert van 26% tot 100% met een gemiddelde van ongeveer 75°/o. Men gelijke figuur 1. De achtergrond van de variatie in paniekincidentie is mede gevolg van de omstandigheid dat de aanduiding ‘heftige angst’ ruimte laat voor twijfelgevallen: hoe intens moet angst zijn om tig’ te mogen heten?
.,, ‘” ” ;;· ,.,. g· ;?. ;;· ;f. 166 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 1 P.D. (lactaat) D P.D. (placebo) 100 êl Controles (lactaat) 80 60 40 20 n t 1 r§ 113 § ÏEl 0 1967 1971 1971 1981 1981 1984 1984 1984 1984 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) Figuur 1. Paniekincidentie tijdens natrium-lactaat en placebo in paniekpatiënten en tijdens natrium-lactaat in gezonde controlepersonen. Gegevens zijn ontleend aan Pitts en McClure, 1967 1 l); Fink et al. 1971 (2): Kelly et al. 1971 (3); Rifkin et al. 1981 ( 4); Applehy et al. 1981 (5); Liehowitz et al. 1984 (6): nev et al. 1984 (7); Freedman et al. 1984 (8): Fyer et al. 1984 (9). In één experiment werd niet gekeken naar paniekincidentie maar naar de máte van zelf gerapporteerde angst (Ehlcrs et al., 1986a). Hier werd gevonden dat paniekpatiënten tijdens lactaat weliswaar meer angst rapporteerden, maar dat ze dat vooraf ook al deden. De stijging van angst was bij ‘normalen’ en patiënten gelijk. De conclusie van Ehlers et al. dat lactaat derhalve niet diagnostisch specifiek is, is m.i. echter op goede statistische en methodische gronden baar (Woods, 1986a; Van den Hout, 1987). Dat lactaat-geïnduceerde paniek specifiek is voor paniekpatiënten wordt aannemelijk uit een drietal experimenten: tijdens het lactaat-infuus werd paniek porteerd door slechts 2 van I 3 patiënten met een gegeneraliseerde angst (Lapierre, Knott & Gray, 1984) door 1 van 7 sieven (Gorman et al., 1985) en 1 van 15 sociaal fobici (Liebowitz et al., r985a) (zie figuur 2). De bovenstaande bevindingen met betrekking tot subjectieve angst zijn indrukwekkend door hun gelijkluidendheid. De meest saillante fysiologische data zijn de volgende. De incidentie van ceerde paniek kan worden gereduceerd door anti-depressieve dicatie met tricyclische verbindingen of MAO-remmers (Kelly et al.,
‘O ‘” ” ;;· “” 5 ” 0.: ” ;?. r;· ‘o”. BO 60 40 20 0 De expcrimenrele psi·chopatholo;;ie mn paniek 167 A. Gegeneraliseerde fa angst (lactaat) 1984 (1) B. obsessies E2 compulsies 1985 (2) 1 P.D. (lactaat) E::J P.D. (placebo) C. sociale 1986 (3) Figuur 2. Paniekincidentie tijdens natrium-lactaat en placebo in paniekpatiënten en tijdens natrium-lactaat in neurotische controles. Gegevens zijn ontleend aan Lapierre et al. 1984 ( 1 ); Gorman et al. 1985 (2) en Liehowitz et al. 1985 (3). 1971; Rifkin et al., 1981 ). Tijdens het infuus treden autonome ten op zoals toename van hartslagfrequentie, systole bloeddruk, bloedlactaat, bicarbonaat, pyruvaat, prolactine en galvanische gelciding. Er is een daling in cortisol, pC0 2 , calcium en fosfor, maar geen toename van adrenaline of noradrenaline (Shear, 1986). Dit laatste is verwonderlijk. Een fysiologisch aspect van het lactaatinfuus dat voor verwarring blijft zorgen is het effect op het zuur-base evenwicht. Pitts & re veronderstelden in 1967 dat de ingreep zou leiden tot een acidose. De toegediende substantie echter is natrium d,l-lactaat, een zwakke base. Zulk exogeen lactaat resulteert niet in een acidose maar in een metabole alkalose: de pH stijgt (Liebowitz et al.. 1985b). Voorzover het het zuur-base evenwicht betreft, resulteert lactaat dus in hetzelfde als hyperventilatie, zij het dat bij lactaat een metabole en bij ventilatie een respiratoire alkalose optreedt. Niet alleen door lactaatinfuus, maar ook door een enkelvoudige vitale capaciteitsinhalatie van 35% C0 2 /65% 0 2 treden bij patiënten en controlepersonen fysieke symptomen op die goeddeels identiek zijn aan die van angst (zie figuur 3). Eveneens leidt COrinhalatie bij paniekpatiënten tot heftige angst, terwijl controlesubjecten nauwelijks angst rapporteren (Griez et al., 1987; Van den Hout et al. 1987b) (zie figuur 4). Replicatie-onderzoeken met hoge COrconcentraties in andere centra leverden identieke patiënt-controle-verschillen op (Fyer et al., 1987;
r 68 Dth 2 jaargang 8 mei I 988 … Q 8 8 …. 0 …. Il c 0 CX> percentage proefpersonen met symptomen beverigheid flauwte vlagen van koude paraesthesiën duizeligheid verstikkingsgevoel pijn op de borst palpitaties kortademigheid 0 Figuur 3. Interoceptieve gewaarwordingen na enkelvoudige inhalatie van 35% C0 2 /65% 0 2 en tijdens een infuus van natrium-lactaat: gegevens van gezonde proefpersonen. Gegevens zijn ontleend aan Van den Hout en Griez, 1984.
De experimentele psychopathologie van paniek r69 100 100 patiënten normalen 90 90 80 80 75 groep 50 70 70 25 0 ” 80 lucht co, 80 Lucht co, f 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 lucht co, Lucht co, Figuur 4. Subjectieve angst na enkelvoudige inhalatie van 35% C0 2 ;65% 0 2 en na inademing van een placebo in paniekpatiënten en gezonde controles. vens zijn ontleend aan Van den Hout et al” r987a. Rapee, 1987). Anders dan bij lactaat, produceert C0 2 een de, vrijwel onmiddellijk optredende golf van fysieke symptomen. Aanvankelijk stijgt – uiteraard – de pC0 2 en daalt de pH in het arteriële plasma, maar de krachtige stimulering van het toir systeem leidt tot een hyperpneu en binnen 1 5 seconden tot een hyperventilatoire pC0 2 undershoot en pH overshoot (Griez & Van den Hout, 1984). De interoceptieve en ventilatoire effecten zijn geen gevolg van het hyperoxische karakter van het mengsel. maar van de ingeademde C0 2 (Van den Hout et al., 1987b). Niet alleen enkelvoudige inhalatie van hoge concentraties C0 2 in 0 2 maar ook langerdurende inademing van 5% C0 2 /95°/o 0 2 leidt tot angst in paniekpatiënten, maar niet of nauwelijks in jecten (Gorman et al., 1984; Woods et al.. 1986a). Bij die rendc C0 2 -inhalatie lijkt de diagnostische specificiteit verloren te gaan bij verhoging van de COrconcentratie: sociaal angstige ten lijken niet op 5°/o C0 2 maar wel op 7°/o te reageren (Gorman. 1986) terwijl 10 gezonde controlepersonen bij 8 à 10% allen zeer stig werden (Woods. 1987). Continue inhalatie van 5 of meer procent C0 2 leidt niet tot een alkalose. zoals lactaat en 35°/o C0 2 , maar tot een acidose. Samengevat: fysieke symptomen van ‘spontane’ paniekaanvallen kunnen worden gereproduceerd door natrium-lactaatinfuus. door een éénmalige 35°/o COrinhalatie en door minutenlange inademing van 5°/o C0 2 . De interventies leiden in ‘normale controles’ niet tot heftige subjectieve angst, maar paniekpatiënten rapporteren wel heftige angst.
170 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 De verklaring van het lactaat- en C0 2 -fenomeen De observaties dat lactaatinfuus of COrinhalatie in paniekpatiënten ‘panicogeen’ zijn, werden niet gedaan na gericht zoeken op grond van krachtige theorieën. In het geval van lactaat deugde de spronkelijke theorie niet (Grosz & Farmer, 1969, 1972), in het geval van 35°/o C02 druiste het geobserveerde ‘panicogeen’ effect in tegen eerdere verwachtingen (Griez & Van den Hout, 1984) en 5°/o C0 2 werd door Gorman et al. (1984) gebruikt als een placebo die klaarbaar krachtig bleek. Hoe valt dan post hoc het effect van C0 2 en lactaat te verklaren 9 Vanuit biologisch standpunt zou bij voorkeur een grootste gemene deler tussen lactaat en C0 2 -inhalatie gevonden moeten worden. Dit valt echter niet mee. De genoemde interventies hebben als meest vallend effect een diametraal tegengesteld gevolg op de houding: een alkalose in het geval van lactaat; een acidose gevolgd door alkalose bij 35°/o C0 2 en een rechttoe-rechtaan acidose bij 5% C0 2 -inhalatie. Er is bij mijn weten geen biologische theorie die noemde bevindingen theoretisch verenigt (Fyer & Gorman, 1986; Gorman et al., 1985; Liebowitz et al., 1985a; Woods et al., 1986b; Van den Hout, 1987). Psychologische theorieën zijn wat elastischer. Vanuit psychologisch perspectief zijn enkele theoretische overwegingen van onmiddellijk belang. De waarneming, codering en geheugentoegankclijkheid van ceptieve stimuli verschilt niet kwalitatief van die van exteroceptieve stimuli (Pennebaker, 1982). Ook conditioneringsprocessen aan ne cues is analoog aan bekende conditionering aan externe cues (zie Razran, 1961). In de geest van wat onder anderen Freud (1962), senck ( l 968), Evans ( 1972) en Chambless et al. ( l 984) al den, kan worden verondersteld dat angstneurotici angstig worden bij het waarnemen van fysieke sensaties van autonome opwinding. niekpatiënten zouden leiden aan een ‘angst voor de angst’ en met me angstig zijn voor lichamelijke sensaties die – ook – optreden dens paniekaanvallen. De hypothetische volgorde van gebeurtenissen is als volgt: een interne cue (zeg een extra-systole) wordt men. Het waargenomen verschijnsel wordt ‘geïnterpreteerd’ als ging. Er treedt angst op, de cardiac output (en dus ook kans op diale sensaties) zal toenemen, etc. Deze psychologische theorie verklaart nog niet waarom zo’n roceptieve fobie zou ontstaan, maar geeft wel aan hoc het C0 2 en lactaatfcnomeen begrepen kan worden: de interventies leiden zoals gezegd – bij zowel controlepersonen en patiënten tot autonome
De experimentele psychopathologie van paniek 171 sensaties. Alleen bij paniekpatiënten echter zal op de opgeroepen lichamelijke gevoelens met angst worden gereageerd: wat een spin is voor een fobicus, is duizeligheid e.d. voor een paniekpatiënt. Deze simpele theorie is, zoals hij hier staat gepresenteerd, typisch post hoc. Een theorie echter is zo goed als de voorspellingen waartoe zij leidt. Methodisch intermezzo Zeker in de vs maar ook te onzent wordt recentelijk met enige maat bewçerd dat de paniekstoornis ‘eigenlijk’ een organische ziekte is, waarbij de psychologische processen epifenomenen zijn (zie bijv. Sheehan, 1982). Door anderen daarentegen wordt beargumenteerd dat de paniekstoornis ‘uiteindelijk’ is terug te voeren op een ke cognitieve set aangaande interoceptieve signalen (Clark, 1986). Dichotomieën als endogeen/exogeen, lichaam/geest, nature/nurture e.d. zijn echter weinig produktief zolang de discussie een filosofisch karakter houdt. Beter ware het om de handen niet te branden aan de stokoude lichaam-geest-kwestie, maar om een pragmatisch standpunt in te nemen: welke theorie leidt tot krachtige voorspellingen die eenstemmen met de data? Juist omdat het hier een ideologisch wat gevoelig onderwerp lijkt te zijn, is het nuttig om vooraf ming te hebben over het methodologisch reglement van orde. Een theorie pathofysiologisch of psychologisch, dat maakt niet uit – die het lactaat- en COrcffect wil verklaren, zal moeten zen naar een onderliggend pathogeen mechanisme, dat specifiek is voor paniekpatiënten en waarop wordt aangegrepen door lactaat en C0 2 . In zijn algemeenheid moet gelden dat activatie van het thetisch mechanisme noodzakelijk en voldoende voorwaarde is voor het optreden van paniek. Toegesneden op de verklaring van en COrgeïnduceerd paniek zouden de volgende vijf criteria gesteld moeten worden aan een verklaring van het fenomeen. (1) Een hypothese over een geactiveerd onderliggend mechanisme in één type provocatietest mag niet inconsistent zijn met bevindingen met een andere provocatietest. (2) Ook langs andere weg dan provocatietests moet duidelijk zijn dat het hypothetisch onderliggend mechanisme specifiek is voor niekpatiënten. (3) Zodra het hypothetisch pathogene mechanisme in tiënten buiten werking is gesteld veranderen ze, wat betreft tietests, van responders in non-responders. (4) Zodra zo’n hypothetisch pathogeen mechanisme bij gezonden
172 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 in werking wordt gezet, dan worden ze bij provocatietests van responders, tot responders. (5) Uit de theorie afgeleide, nieuwe provocatietests (die met reeds bestaande tests uitsluitend gemeen hebben dat ze het hypothetisch onderliggende mechanisme activeren) zullen eveneens moeten leiden tot hogere angst in patiënten dan in ‘normalen’. Dit lijken me vrij strenge, zakelijke criteria (zie Van den Hout, 1987). Als een theorie eraan voldoet. dan geeft zij een geloofwaardige klaring van het lactaat/COrfenomeen. Onder verwijzing naar noemde criteria zal beargumenteerd worden dat het lactaat/C0 2 nomeen zeer wel verklaard kan worden met verwijzing naar ceptieve angst en dat de verklaring méér dan post-hoc is. Het zou langwekkend zijn geweest de verklaringskracht van de angst-hypothese over experimentele paniek te contrasteren met de predictieve merites van een biologische theorie omtrent lactaat en C0 2 . Zoals gememoreerd, is er echter aangaande lactaat nog geen biologische verklaring. Criterium 1: Consistentie In gezonde proefpersonen induceert lactaat en 35°/o C0 2 weliswaar zelden ‘subjectieve’ angst, maar wel een reeks fysieke.sensaties die kenmerkend zijn voor paniekaanvallen. Men vergelijke figuur 3. Ook bij 5% C0 2 -inhalatie treden de bedoelde fysieke symptomen op (Woods et al., 1986a). Deze observaties zijn consistent met de these dat de interventies in paniekpatiënten vreeswekkend zijn omdat ze fysieke symptomen oproepen. Maar is interoceptieve angst wel kenmerkend voor paniekpatiënten? Criterium 2: Specificiteit Reiss et al. (1986) ondernamen pogingen een construct te valideren dat ze aanduidden als ‘anxiety sensitivity’. Scores op de ontwikkelde vragenlijst geven een indruk of betrokkene gelooft dat het ervaren van angst leidt tot ziekte, gezichtsverlies of verdere angst. bici, nosologisch nauw verwant aan paniekpatiënten, scoren lijk hoger dan niet-paniek-wel-neurotische controlepersonen en de ‘gezonde’ controlepersonen. Een punt van huidig belang echter is dat de anxiety sensitivity zoiets meet als de ‘angst voor de toestand van bang zijn’ en niet angst voor lichamelijke symptomen die bij angst optreden. Ervan uitgaande dat COrinhalatie en lactaat bij paniekpatiënten
De nperirnentele psychopatholoiie van paniek I 73 tot angst leidt omdat de geïnduceerde symptomen triggers zijn voor interoceptieve angst, werd verondersteld dat interoceptieve angst ook tot uitdrukking komt in zelf-rappOrtage. Een groep van 29 tiënten, 29 niet-paniek-neurotici en 29 ‘normale’ controles scoorden hoe angstig ze zijn voor het ervaren van een 14-tal symptomen. De resultaten staan samengevat in figuur 5. Tussen niet-paniek-neurotici en ‘normalen’ is er op geen enkel toom een significant verschil. Paniekpatiënten echter scoren cant hoger dan beide andere groepen op 13 van de 14 items (Van den 2 % 6 0 angst voor slapte … … .. ::: … angst overslaan voor hartslag Ł lil D pamekpat1enten neurotische conlroles zonder paniek gezonde controles hart- duizelig pijn op de borat slokkende wazig kloppingen heid .. :1li .” . …. flauw* snel vallen h11gen :!!i ·;i; :1: ·1:: .m :1 tnllon adem zien verlamd gevoel warme vlagen misselijk· held tintelingen Figuur 5. Angst voor interoceptieve gewaanmrdingen: gemiddelde scores van paniekpatiënten, non-paniek neurotische controles en ‘normale’ controles. vens zijn ontleend aan Van den Hout et al. 1987′.
174 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 Hout et al., 1987c). Die bevindingen komen overeen met die van Chambless et al. (1984). In een vragenlijststudie met 93 agorafobici en 20 ‘gezonde’ controlesubjecten, doch zonder psychiatrische trolesubjecten werd gevonden dat agorafobici aanmerkelijk meer angstig zeiden te zijn voor lichamelijke symptomen van opwinding dan de leden van de conrolegroep. De bevindingen geven aan dat teroceptieve angst diagnostisch specifiek is voor paniekpatiënten. De vraag doet zich voor of de interoceptieve angst van tiënten een onmiddellijke, ‘pre-cognitieve’ reactie is op de ming van bepaalde lichamelijke gevoelens, of dat de angst ontstaat ten gevolge van een specifieke cognitieve verwerking van de bedoelde symptomen: is interoceptieve angst een gevolg van een diagnostisch specifieke ‘catastrofale misinterpretatie’ van bepaalde lichamelijke voelens? Aanwijzingen die de laatste gedachtengang empirisch krediet verlenen, zijn gerapporteerd door Salkovskis (1987). Paniekpatiënten, ‘normale’ controlepersonen en niet-paniek-wel-neurotische patiënten gaven schriftelijk een interpretatie van een reeks ambigue symptomen en situaties. Ambigue sociale situaties (‘U praat met een vriend en hij kijkt uit het raam’) werden door paniekpatiënten even zelden negatief geduid als door de controlegroepen. Ook de interpretatie van lichamelijke verschijnselen die niet kenmerkend zijn voor sympatische activatie (‘U ziet een vlek op Uw hand’) was in de paniekgroep niet faal. Anders lag dat met lichamelijke gevoelens waarvan wordt ondersteld dat ze vreeswekkend zijn voor paniekpatiënten. Items zoals ‘U kijkt TV en plotseling voelt U Uw hart sneller kloppen’ den door paniekpatiënten stereotiep geïnterpreteerd als naderende tastrofes. De controlegroepen deden dat veel minder of niet. gevat laten zelf-rapportage-studies zien dat interoceptieve tanten van angst en opwinding aanzienlijk meer vrees inboezemen bij paniekpatiënten dan bij anderen. Dat ondersteunt de hypothese dat C0 2 en lactaat vreeswekkend zijn bij panickpatiënten omdat de terventies juist deze patiënten confronteren met voor hen kende signalen. Criterium 3. Non-responding in patiënten na reductie van roceptieve angst Er zijn aanwijzingen dat succesvolle gedrags- of farmacotherapie van paniekpatiënten hen immuniseert tegen panicogene effecten van taatprovocatietests (Kelly et al., 1971; Rifkin et al., 1981; Shear, 1986). Onduidelijk is of zulke therapieën lactaat-geïnduceerde paniek blokkeren door reductie van interoceptieve angst of langs andere
De experimentele psychopathologie van paniek !75 weg. Toch lijkt het mogelijk na te gaan of de verklaring van het taat- en C0 2 -fenomeen in termen van interoceptieve angst voldoet aan het hier gestelde criterium. De lezer wordt uitgenodigd de gende gedachtengang te volgen. Een van de best gedocumenteerde fenomenen uit het pieonderzoek is dat fobische angst vermindert bij herhaalde en durige blootstelling (‘exposure’) aan de gevreesde stimulus. Indien paniekpatiënten zich kenmerken door een diagnostisch specifieke teroceptieve angst die kan worden geactiveerd door lactaat of C02, dan valt, naar analogie met gewone ‘exposure’, te verwachten dat herhaald en langdurig aanbieden van lactaat en C0 2 in afnemende mate ‘panicogeen’ zal zijn in paniekpatiënten. Een tweetal studies is aan deze kwesties gewijd. IIl 1973 rapporteerden Bonn, Harrison & Rees een experiment waarin 33 angstneurotici gedurende 6 sessies van 20 minuten, verspreid over 3 weken, een natriumlactaatinfuus kregen toegediend. Niet alleen verbeterde de klinische toestand van betrokkenen maar ook werd opgemerkt dat ‘. .. the phobophobic ment which was so frequently elicited from these patients was stantially reduccd’. Het betreffende experiment was evenwel troleerd in zoverre (1) het geen directe meting van de angst bevatte, (2) er niet in een placeboconditie was voorzien en (3) er geen metingen op een sample van ‘normale controlepersonen’ werden verricht. Van den Hout et al. (r987a) rapporteerden een experiment waarin aan die 3 methodische tekortkomingen werd tegemoetgekomen. Een 14-tal paniekpatiënten en 8 ‘normale’ controlepersonen kregen 2 ries van 3 sessies met ro inhalaties 35°/o C0 2 /65% 0 2 en r serie van 3 sessies met ro inhalaties van een placebo (lucht). De volgorde was: ‘3 sessies C02 -3 sessies lucht -3 sessies C0 2 ‘, of ‘3 sessies C0 2 – 3 sessies C0 2 3 sessies lucht’. De sessies duurden 1 uur en de 9 sies werden gelijkmatig verdeeld over 3 weken. Na iedere inhalatie werd subjectieve angst weergegeven op een 100-puntsschaal die liep van roo (extreme angst) toto (volstrekt geen angst). Conform de verwachting vertoonde de C0 2 -geïnduceerde angst een habituatie-curve die identiek is aan het habituatieverloop zoals bekend uit exposure-studies met fobici. De COrgeïnduceerde angst bij paniek-patiënten daalde zowel binnen sessies als tussen sessies. ‘Normale’ controlesubjecten reageerden niet of nauwelijks op C0 2 . De vermindering van de angst, uitgedrukt in over sessies en over proefpersonen gemiddelde angstscores, staat weergegeven in figuur 6. Het zo robuust optreden van habituatie als functie van exposure is precies hetgeen uit psychologisch georiënteerde angsttheorieën kon
176 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 c: c: !! .!!! “‘ y 11 “‘ “‘ 0 u “‘ …. {f “‘ t .8 “‘ E E Q) ” 0 c “‘ ë. or i .” ——- — – — ——- ; M ) “‘ “‘ 0 u 1 1 1 1 1 1 1 1 g iil R g :il I? g ;? 0 “‘ c: Q) .., ” E “‘ 0 0 c: …. u “‘ / “‘ Gi E E ” c .., “‘ ————– – —- ) M .” .8 “‘ Q) u “‘ c. 0 0 0 g :il 0 g ;? 0 “‘ al ,._ ” ” > .c “‘ “c “” Figuur 6. Reductie van door CO,-geïnduceerde angst ten gevolge van exposure. Gegevens zijn ontleend aan Van den Hout et al .. 1987a.
De experimenle!e psychopalhologie van paniek 177 worden – en werd – voorspeld. Vanuit ietwat traditioneel tisch standpunt is het de duur en frequentie van exposure die tuatie tot gevolg had. Vanuit een cognitief georiënteerd perspectief was het niet passieve ‘habituatie’ die angstreductie tot gevolg had, maar trad angstreactie op omdat paniekpatiënten uit de veelheid van niet tot catastrofes leidende exposures concludeerden dat duceerde symptomen ongevaarlijk zijn. Vanuit zo’n cognitief standpunt valt derhalve te verwachten dat ook bij de eerste paniekprovocatietest, de subjectieve effecten deels (of geheel) afhankelijk zijn van vooraf bestaande en dus vooraf te beïnvloeden cognitieve sets. Een tweetal studies zijn hier relevant. Margraf & Ehlers (1987) toonden aan dat paniekpatiënten significant meer angst rapporteerden na een hyperventilatie-provocatietest dien zij veronderstelden dat de test werd uitgevoerd om een ca! vulnerability’ te meten, vergeleken met paniekpatiënten die een neutrale instructie en verwachting hadden. Teneinde te toetsen of paniekpatiënten door een simpele cognitieve interventie ‘non-responders’ kunnen worden bij provocatietests, werd het volgende experiment uitgevoerd: 16 paniekpatiënten en 16 sociaal fobici werd gevraagd een enkelvoudige inhalatie te nemen van een 50% C0 2 /50% Ürmengsel. De helft van beide groepen werd vooraf ingelicht over de fysieke symptomen die zouden optreden; deze den expliciet aangeduid als een normaal effect van het mengsel. den van de andere groepen waren niet voorbereid op de optredende sensaties. Paniekpatiënten die, door de gegeven voorkennis, de symptomen toeschreven aan het gewone effect van de interventie, rapporteerden vergeleken met niet geïnformeerde paniekpatiënten, aanzienlijk der intense angst. minder cognities over dreigende catastrofes en een geringere gelijkenis tussen COz-geïnduceerde angst met natuurlijk optredende paniek. In schril contrast daarmee rapporteerden sociaal fobici in beide cognities nauwelijks enige angst (Rapec et al., 1986). Deze data rechtvaardigen de conclusie dat het anxiogene effect van lactaat en C0 2 aanzienlijk gereduceerd, zo niet geëlimineerd, kan worden door de interoceptieve angst te reduceren. Criterium IV: Respondint; in ‘normals’ door inductie van ceptieve angst Leden van een niet-paniek-controle-groep verblikken of verblozen doorgaans nauwelijks bij lactaatinfuus of COz-inhalatie. De vraag is hier of zulke ‘normals’ wèl hoge angst ervaren als ze bang zijn voor/ door de sensaties die worden teweeggebracht door de betreffende terventies.
178 Dth 2 jaargang 8 mei I 988 Het antwoord op die -.raag moet bevestigend luiden. Illustratief zijn de bevindingen van Salkovskis & Clark (1986). Twee groepen studenten werden gevraagd flink te hyperventileren. Aan beide pen werd medegedeeld dat paresthesieën tijdens hyperventilatie zaam zijn; in feite echter treden paresthesieën op bij tenminste 80% van de hyperventilerende proefpersonen. Aan de eerste groep werd gc’tneld dat paresthesieën doorgaans voorkomen bij actieve, vende, stabiele etc. persoonlijkheden, terwijl in groep 2 werd vermeld dat het optreden van paresthesieën ‘ … means, you may pass out ring the test’. Angst tijdens hyperventilatie was aanzienlijk groter in groep 2 dan in groep 1. Dit experiment spreekt tot de verbeelding en geprovoceerde overademing lijkt op de hyperventilatie die tijdens ‘echte’ paniek lijkt op te treden, maar men vraagt zich af of ook bij bijv. lactaatinfuus zo’n instructie-effect optreedt. In een placebo-gecontroleerd double blind, gebalanceerd cross-over experiment ontvingen gezonde proefpersonen natriumlactaat èn cebo. Proefpersonen in conditie I verwachtten dat de opgeroepen sensaties die van plezierige opwinding zouden zijn, ‘zoals wanneer U een spannende film ziet’. In groep II werden proefpersonen reid op symptomen die in de meerderheid der proefpersonen heftige angst veroorzaken. In beide instructiegroepen werd de volgende taat-placebo random gevarieerd. Angst werd aangegeven op een schaal die liep van – 100 (zeer ke angst) tot + IOO (zeer plezierige opwinding). Punt o was het rentiepunt van vóór het infuus. De gegevens zijn weergegeven in guur 7. De robuustheid van de gegevens was voor de onderzoekers (Van der Molen et al., 1986) onverwacht. Met name interessant was dat de, op zichzelf nogal aanvechtbare, maat van angst op een 0-100 schaal in dit experiment bij ‘normalen’ in de angstconditie scores opleverden die even hoog waren als die van paniekpatiënten die lactaat (Ehlers et al. 1986a) of C0 2 kregen (Griez et al., 1987; Van den Hout et al., 1987a; Ehlers et al., 1986a). Er zijn aanwijzingen dat dit lactaat/verwachtingseffect niet alleen subjectieve gevolgen heeft, maar ook tot uiting komt in de alveolaire pC0 2 en de ademfrequentie (Van der Molen & Van den Hout, 1988). Criterium V: stimulatie van interoceptieve angst in paniekpatiënten De psychologische verklaringen van lactaat- of COi-geïndueeerde angst impliceren dat de betreffende angst een gevolg is van een f;enomen verandering van de toestand van het interne milieu. Het is
De experimentele psychopathologie van paniek I 79 +100 BO ‘”!Sj -5: a b plezierige 60 opwinding 40 -100 gemiddelde scores 20 -20 -40 subjectieve -60 angst -BO -100 angst instructie plezierige opwinding instructie Figuur 7- Affectieve reacties als resultante van een interactie tussen toegediend preparaat (natrium lactaat vs placebo) en instructie (angstige spanning vs. zierige opwinding). Gegevens zijn ontleend aan Van der Molen. Van den Hout, Griez en Lousherg, 1986. daarbij niet noodzakelijk dat de bedoelde veranderingen interoceptief worden waargenomen; de hypothese impliceert dat interoceptieve angst ook langs niet-farmacologische weg kan worden gestimuleerd. Een intrigerend experiment werd gerapporteerd door Ehlers et al. ( 1986). Vijfentwintig paniek patiënten en 25 gematchte ‘normale’ trolepersonen ontvingen auditieve feedback betreffende hun frequentie. Na enige tijd echter werd de ’true’ feedback vervangen door ‘false’ feedback die bestond uit een abrupte stijging van de slag met 50 slagen per minuut gedurende 30 seconden. Patiënten tonen ten gevolge van de onjuiste feedback een significant sterkere angststijging dan de controle-proefpersonen. Met name interessant zijn de effecten van onjuiste feedback op hartslag, bloeddruk en huidgeleiding. Zodra de ‘normal controls’ (de (onjuiste) informatie krijgen dat hun hartslagfrequentie toeneemt, laat de feitelijke slagfrequentie, de systolische en diastolische bloeddruk en de nische huidgeleiding een significante daling zien. De indruk wordt wekt dat een homeostatische regulatie optreedt. Geheel omgekeerd echter zijn de fysiologische reacties van paniekpatiënten die plots me-
180 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 nen dat hun hartslag stijgt. Bij hen werd een ogenblikkelijke en ficante stijging geconstateerd van hartslagfrequentie, bloeddruk en huidgeleiding. Er lijkt hier sprake van een counterregulatie: een meende toename van hartslag, bloeddruk en huidgeleiding wordt volgd door een stijging van de feitelijke hartslag etc. De bevindingen suggereren dat paniekpatiënten overeenkomstig de interoceptieve angsttheorie, angstig reageren op waargenomen arousal, ongeacht of die waarneming plaatsvindt door een farmacologisch geïnduceerde interoceptieve stimulus of door een exteroceptieve prikkel. Nabeschouwing Samenvattend kan het volgende geconcludeerd worden. Symptomen van acute paniek kunnen langs farmacologische weg worden voceerd. Twee prominente provocatietests zijn C0 2 -inhalatie en triumlactaatinfuus; beide interventies leiden in paniekpatiënten meestal wel, en in ‘controls’ doorgaans niet tot heftige angst. Het anxiogene effect van C0 2 en lactaat bleek post facto te verklaren door de assumptie dat de interventies interoceptieve sensaties pen waarvoor paniekpatiënten fobisch bang zijn. Uit deze gang vloeit een reeks empirische voorspellingen voort. Het bleek dat die voorspellingen in recent onderzoek nauwkeurig uitkwamen. Al met al biedt het farmacologisch onderzoek naar paniekprovocatie krachtige steun aan de idee dat interoceptieve angst een dend mechanisme is van de paniekstoornis. Farmacologische provocatietests worden door veel onderzoekers gebruikt om pathofysiologische eigenaardigheden van ten op te sporen. In principe is een dergelijk gebruik mogelijk, zie bijv. hieronder de opmerkingen over yohimbine. Gezien de rende en voorspellende kracht van genoemde psychologisch teerde gedachtengang is het zaak daarbij te controleren voor het fect van interoceptieve angst: pathofysiologische gevolgtrekkingen uit provocatietests zijn weinig overtuigend indien de betreffende test in ieder subject het soort sensaties produceert waarvoor paniekpatiënten nu eenmaal zo bang zijn. Met bovenstaande wil niet gezegd zijn dat biologische ties geen rol spelen bij het ontstaan en voortbestaan van nissen. Dat kan geïllustreerd worden zonder het thema van dit artikel te verlaten. Er is één lijn van experimenteel farmacologisch zoek waarvan de uitkomsten psychologisch niet (of alleen met zochte hulphypothesen) verklaard kunnen worden, terwijl de de bevindingen nauwkeurig aansluiten bij wat biologisch georiënteer-
De experimentele psrchopathologie van paniek 181 de theoretici voorspelden. Ik doel hier op de studies naar nerge hyperreactiviteit bij paniekpatiëntcn waarbij yohimbine en nidine werden toegediend. Yohimbine is een alpha 2 autoreccptor tagonist, waarvan de toediening tot een stimulering leidt van de locus coereleus, een zeer noradrenalinerijk gebied in het tegmentum. Na toediening rapporteren paniekpatiënten veel meer angst dan len’. Anders dan bij C0 2 en lactaat, zijn na yohimbine de tieve sensaties bij ‘normalen’ zeer weinig saillant. Het plasma MHPG (een NA-metaboliet) is in paniekpatiënten na himbine veel hoger dan in controleproefpersonen. Met enige fantasie is dit nog wel weg te psychologiseren. maar psychologisch niet te voorspellen was het effect van clonidine, een alpha-2 agonist. nidine leidt in paniekpatiënten tot een sterkere daling van hartslag en een sterker hypotensief effect dan in normalen met identieke waarden (Nutt, 1986). Vermeldenswaard is voorts dat angstpatiënten in rust hogere MHPG-concentraties vertonen, terwijl therapeutische effecten van imipramine geassocieerd zijn met dalingen van de MHPG (Ko et al., 1983). Hoe zouden biologische predisposities bij paniekstoornissen menhangen met de interoceptieve angst? Gemakshalve (maar niet lemaal terecht) het 5HT onderzoek buiten beschouwing latend en ons beperkend tot NA lijkt ons een spaarzame en bruikbare hypothese dat locus coerreleus-overreactiviteit een risicofactor vormt voor het staan van paniekstoornissen. Wie heftige autonome sensaties voelt bij milde stress en wie, over de tijd, relatief sterke, benigne, gen waarneemt èn lichamelijke gevoelens van opgewondenheid voelt, die loopt, ceteris paribus, meer risico interne sensaties te gaan duiden als voorboden van een hartaanval, van krankzinnigheid of van de dood. Verondersteld kan voorts worden dat life events zoals het overlijden van een familielid of vriend door een aandoening met symptomen die ook optreden tijdens opwinding, de kans vergroten dat de achtergeblevene vergelijkbare symptomen als dreigend signaal van onheil gaat interpreteren. Wat zijn de klinische implicaties van bovenstaande? In de eerste plaats lijkt het voorschrijven van benzodiazepines vooral rationeel voor zover het doel is de chronische angst tussen paniekaanvallen te bestrijden. Er zijn echter weinig aanwijzingen dat klassieke zepine paniekaanvallen reduceren (Liebowitz et al., 1986). Gezien het feit dat chronische angst dikwijls het karakter heeft van tieangst waarbij een nieuwe aanval wordt gevreesd, lijken zepines zacht gezegd van beperkt belang bij de behandeling van niekstoornissen. Anders ligt dat bij tricyclische anti-depressiva die in de vs vrijwel
r82 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 standaard. en te onzent vrij zelden worden voorgeschreven aan niekpatiënten. Anders dan benzodiazepines lijken tricyclische raten wel specifiek tegen paniek te werken (Charney et al., 1986). Aangetekend echter moet worden dat de claim dat met name pramine paniek zou ‘blokkeren’ enigszins overtrokken lijkt. Er zijn aanwijzingen dat het serotonine-systeem een rol speelt bij de etiologie van angst en dat clomipramine enig effect heeft bij de behandeling van paniek (Kahn et al., 1987). Clomipramine is echter weliswaar een sterke serotonine uptake inhibitor, maar het serotonine metaboliet desmethylclomipramine is een noradrenaline uptake blocker zodat therapeutische effecten van serotonine geen krachtig bewijs vormen voor de serotonine- vis à vis de noradrenaline-hypothese. Een drukwekkend aantal zeer grote studies is in korte tijd verricht naar de anti-paniek effecten van de getriazoleerde benzodiazepine lam (Xenax), die alhier nog niet op de markt is. Het betreffende paraat lijkt bij een meerderheid der patiënten de paniekklachten fors te reduceren (Klerman et al., 1986; Chouinard et al” 1982; Alexander & Alexander, 1985). Vergeleken met de grote hoeveelheid studies naar onmiddellijke therapeutische effecten van tricyclische gen en de getriazoleerde benzodiazepine Alprazolam, is weinig zoek gedaan naar bijwerkingen en onthoudingsverschijnselen. De problemen dienaangaande lijken niet gering te zijn; men denke bijv. aan de, doorgaans niet door klinicus of onderzoeker nagetrokken, maar toch ernstige libidostoornissen bij gebruik van bijv. pramine, waarbij in de enige bekende gecontroleerde studie 96% van de voorheen seksueel goed functionerende patiënten zeer ernstige suele bij-effecten rapporteerden (Monteiro et al., 1987). Aangaande Alprazolam werd recent gemeld dat 33°/o van 46 voorheen pressieve patiënten, ondanks een gunstig anti-paniek effect van de drug, serieuze depressieve klachten ontwikkelden (Lydiard et al., 1987). Onthoudingsverschijnselen en relapse bij discontinueren van Alprazolam lijken tot de regel te behoren. In de enige mij bekende studie werd gevonden dat van 17 succesvol behandelde ten slechts 4 in staat bleken de medicatie in 4-5 weken af te bouwen. Vijftien van de 1 7 patiënten hadden evenveel of meer len dan vóór de behandeling, terwijl 9 patiënten ernstige nieuwe symptomen vertoonden (Fyer et al.. 1987). Het is aannemelijk dat paniekstoornissen zich ontwikkelen mede op basis van biologische pre-disposities. Effectieve farmacotherapie lijkt de bijdrage te reduceren die zulke biologische karakteristieken hebben op het voortbestaan van de paniekstoornis. Paniekpatiënten, zo kan op grond van o.m. de lactaat- en perimenten worden geconcludeerd, lijden aan een angst voor fysieke
De experimentele psychopathologie van paniek 183 symptomen die (ook) optreden tijdens heftige angst. Daaruit volgt dat reductie van de interoceptieve angst tot snelle en blijvende tering zal leiden. De therapeutische effecten van ‘cognitieve’ therapie die tot op heden werden gerapporteerd waren zeer goed (voor een overzicht zie: Rapee, 1987). Die claims echter waren ongecontroleerd. In methodologisch opzicht zijn de weinige gerapporteerde gische behandelstudies ondermaats. In diverse centra wordt teel onderzocht of de gemelde therapeutische effecten kunnen worden gerepliceerd in gecontroleerde trials en of psychologisch de behandelingen effectiever zijn dan bijv. Imipramine of lam. Therapie-effectstudies duren veel langer dan menten, doch binnen enkele jaren zullen intcrpreteerbare gegevens voorhanden zijn over de relatieve meritus van farmacotherapie en cognitie/gedragstherapie bij de behandeling van paniek. Aangaande paniek zijn in korte tijd uiteenlopende hypothesen wikkeld over etiologie en behandeling. Een van de aardigste kanten van het paniekonderzoek is dat de discussie een door-en-door risch karakter heeft, zodat de hoop op meer inzicht gewettigd is. ABSTRACT Pharmacological interventions like sodium lactate infusion or C0 2 inhalation produce high anxicty in most panic patients but not so in norrnal controls. These findings have been taken to suggest that lactate and C0 2 trigger some pathogenie abnormalities supposedly characteristic of panic patients. Meanwhile, however, the nature of these hypothetical pathophysiologies remain unidentified. In this paper, an alternative account of lactate and C0 2 anxiogenesis is put forward. Pan ic patients suffer from anxiety for a specified range of interoceptive sensations. This interoceptive fear is diagnostically specific. lt so happens that the pertinent sensations are invariably reproduced by lactate and C0 2 in normal controls and panic patients alike. Thus, lactate or C0 2 anxiogenesis might ensue because the substances expose panic patients to interoceptive cues that they phobically fear. A series of cxperimental prcdictions can be derived from this interoceptive fear account. Most of these prcdictions were tested and confirmed. It is concluded that lactate and C0 2 anxiogenesis provides robuste support for interoceptive fear theorics of pan ic disorder. Refércnties Ackerman. S. H. & E. J. Sachar (1974), The Lactate Theory of Anxiety: A Review of Reevaluation. Psychosomatic Mcdicine. 36, 69-81. Alexander. P. E. & D.D. Alexander (1985). Alprazolam treatment for panic disorders. Journa! o/Clinim! Psvchiatn-. 47. 301-304.
184 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 American Psychiatrie Association (1980), Comittee on Nomenclature and tistics: Diagnostic and Statistica/ manual of Mental Disorders, ed. Il/. hington DC: American Psychiatrie Association. American Psychiatrie Association (1987), Comittee on Nomenclature and tistics: Diagnostic and Statistica! Manual of Mental Disorders, Edition sited. Washington DC: American Psychiatrie Association. Appleby, I. L., D. F. Klein, E. J. Sachar & M. Levitt (1981), Biochemica! dices of Lactate-Induced Panic: A Preliminary Report. In: D. F. Klein & J. Rabkin (eds.), Anxiety: New Research and Changing Concepts. New York: Raven Press. Bonn, J. A., J. Harrison & L. Rees ( 1973), Lactate infusion in the treatment of ‘free-floating’ anxiety. Canadian Psychiatrie Association Journal, 18, 41- 46. Carr, D. B. & D.V. Sheehan (1984), Panic anxiety: A new biologica! model. Journal of Clinical Psychiatry, 45, 323-330. Chambless, D. L., G. C. Caputo, P. Bright & R. Gallagher (1984), ment of fear in agoraphobics: the body sensations questionnaire and the agoraphobic cognitions questionnaire. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 52, 1090-1097. Charney, D. S., S. W. Woods, W. K. Goodman, B. Rifkin, M. R. N. Kinds, B. Aiken, M. S. Quadrino and G. R. Heninger (1986). Drug treatment of panic disorder; the comparative efficacy of imipramine. alprazolam and trazodone. Journal of Clinical Psychiatry. 47, 580-586. Chouinard, G., L. Annable, R. Fontaine & L. Solyom (1982), Alprazolam in the treatment of generalized and panic disorders: A double blind placebo controlled study. Psychofármacology. 77, 229-233. Clark, D. M. (1986), A cognitive approach to panic. Behaviour Research and Therapy, 24. 461-470. Ehlers, A., J. Margraf & W. T. Roth (1986a), Experimental induction of ic attacks. In: Panic and phohias. Empirica! evidence of theoretica! models and long term ejfects of behavioral treatments. 1. Hand and H. U. Wittchen (eds.). New York: Springer. Ehlers, A., J. Margraf, W. T. Roth, B. Taylor & N. Birbaumer (1986b), iety induction hy fálse /ie art rate feedback in patients 11’itlz panic disorder. Unpublished manuscript. Evans, I. M. (1972). A conditioning model of a common fear pattern – fear of fear. Psychotherapy: Theory, Research and Practice, 9, 238-241. Eysenk, H. J. (1968). A theory of the incubation of the anxiety/fear response. Behaviour Res. & Ther” 6, 309-321. Fink, M” M. A. Taylor & J. Volavka (1971), Anxiety precipitated by lactate. New Eng/and Journal of Medicine. 281, 1429. Freedman, R. R” P. Ianni. E. Ettedgui. R. Pohl & J. M. Rainey (1984). chophysiological factors in panic disorder. Psychopathology supplement I, 17. 66.n Freud, S. (1962), On the grounds for detaching a particular syndrome from Neurasthenia under the description ‘anxiety neurosis’. In: Standard edition of the complete psychological works of S. Freud, Vol. 3, London: Hogarth Press.
De experimentele psvchopatholo{;ie van paniek 185 Fyer, A. J., J. M. Gorman, M. R. Liebowitz, M. Levitt, E. Danielson, J. Martinez & D. F. Klein, ( 1984), Sodium lactate infusion, pan ic attacks and ionized calcium. Biologica! Psychiatry, 19, 1437. Fyer, M. & J. Gorman (1986), Pharmacolo{;ic provocation ofpanic: Sodium lactate infusion. Paper presented at the World Psychiatrie Association gional Symposium, Copenhagen. Fyer, A. J., M. R. Liebowitz, J. M. Gorman, R. Campeas, A. Levin, S. 0. Davies, D. Goetz and D. F. Klein (1987), Discontinuation of Alprazolam treatment in panic patients. American Journal of Psychiatry, 144, 303-308. Gorman, J. M., J. Askanazi, M. R. Liebowitz, A. J. Fyer, J. Stein, J. M. ney & D. F. Klein (1984), Response to hyperventilation in a group of tients with panic disorder, Am. J. Psychiatry, 141, 857-861. Gorman, J. M., M. R. Liebowitz, A. Fyer, D. Dillon, S. Davies, J. Stein & D. F. Klein ( 1985), Lactate infusions in obsessive-compulsive neurosis. American Journal of Psychiatry, 142, (7) 864-866. Gorman, J. M. (1986), Persoonlijke mededeling. Gorman, J. M. (1987), Respiratory chai/enge studies ofpanic disorder. Paper presented at the American Psychiatrie Association 14oth Annual Meeting, Chicago, Ill. Griez, E. & M. A. van den Hout (1984), Carhondioxide and anxiety. An experimental approach to a clinical claim. Doctoral Dissertation, State versity of Limburg, Maastricht. Griez, E., H. Lousberg, M. A. van den Hout & G. M. van der Molen (1987), C0 2 vulnerability in Panic Disorder. Psychiatry Research. 20, 87-95. Grosz, H. J. & B. B. Farmer (1969), Blood Lactate in the development of anxiety symptoms. Archieves of Genera/ Psychiatry, 21, 611-619. Grosz, H. J. & B. B. Farmer (1972), Pitts’ and McClure’s Lactate-Anxiety Study Revisited. British Journal of Psychiatry, 120, 415-418. Hout, M. A. van den & E. Griez (1984), Panic symptoms after inhalation of carbondioxide. British Journa! of” Psychiatry, 144, 503-507. Hout, M. A. van den (1987), The explanation ofexperimental panic. In: Rachman, S. and Maser, J. D. (eds.). Panic: Psychological Per.spectives. Hillsdale, New Jersey: Lawrence Erlbaum, 13, 237-258. Hout, M. A. van den, G. M. van der Molen, E. Griez, H. Lousberg & A. Jansen (1987a), Reduction of COrlnduced Anxiety in Patients With Panic Attacks After Repeated C0 2 Exposure. Am. J. Psychiatry, 144, 788-791. Hout, M. A. van den, E. Griez, G. M. van der Molen & H. Lousberg, (1987b), Pulmonary Carbon Dioxide and Panic-arousing Sensations After 35°/o Carbon Dioxide Inhalation: Hypercapnia/Hyperoxia Versus capnia/Normoxia. Journal of” Behavior Therapy and Experimental try, 18, 19-23. Hout, M. A. van den, G. M. van der Molen, E. Gricz and H. Lousberg (1987c), Specificity of Interoceptive fear to panic disorders. Journa/ of” chopathology and Behavioral Assessment 9, 99-I09. Kahn, R. S., H. G. Westerberg, W. M. A. Verhoven, C. C. G. Gispen-De Wied and W. P.J. Kamerbeek (1987), Effects of a Serotonin precursor and uptake inhibition in anxiety disorders: a double blind comparison of 5 hy-
186 Dth 2 jaargang 8 mei 1988 droxytryptophan, Clomipramine and placebo. International Clinical chopharmacolog.r, 2, 33-45. Kelly, D., N. Mitchell-Heggs & D. Shermann (1971), Anxiety and the effects of sodium lactate assessed clinically and physiologically. British Journal of Psychiatry, I 19, 129-141. Klerman, G. L.. J. H. Coleman and R. P. Purpura (1986). The design and conduct of the Upjohn Cross-national collaborativc panic study. pharmacology Bulletin, 22, 59-63. Ko. G. N., J. D. Elsworth, R. H. Roth, B. G. Rifkind. H. Leigh and D. E. Redmond (1983), Panic induced elevation of plasma MHPG in phobic ious patients: c!Tects of clonidinc imipramine. Archives of Genera/ trr, 40. 425-430. Lapierrc, Y. D., V.J. Knott & R. Gray (1984). Psychophysiological lates of sodium lactate. Psychopharmaco/ogical Bulletin, 20, 50-57. Liebowitz, M. R., A. J. Fyer, J. M. Gorman, D. Dillon, 1. L. Appleby. G. L. Levy, S. Anderson, M. Levitt, M. Paly, 0. Sharon, R. N. Davies & D. F. Klein (1984), Lactate Provocation of Panic Attacks. 1: Clinical and behavioral findings. Archivcs of Genera/ Psychiatry, 41, 764-770. Liebowitz, M. R .. A. Fyer, J. Gorman, D. Dillon, S. Davies, J. Stein, B. hen and D. F. Klein (1985a), Specificity of Jactate infusions in social bia versus panic disorders. American Journal ol Psychiarry, 142, (8) 947- 950. Liebowitz, M. R., J. Gorman, M. Fyer, D. Dillon, S. Levy, 1. Appleby, S. Anderson, M. Paly, S. Davies & D. F. Klein (1985b), Lactate provocation of panic attacks. Il: Biochemica! and physiological findings. Archives of genera/ psychiatry, 42, (7) 709-719. Liebowitz, M. R., A. J. Fyer, J. Gorman and D. F. Klein (1986), Recent velopments in the understanding and pharmacotherapy of panic attacks. Psychopharmacology Bulletin, 22, 792-796. Lydiard, R. M., M. T. Laraia. J.C. Ballenger and E. F. Howell (1987), Emergence of Depressive Symptoms in Patients Receiving Alprazolam for Panic Disorder. Am. J. Psychiatry, 5, 664-665. Margraf, J., A. Ehlers & W. T. Roth (1986). Sodium lactate infusions and panic attacks: A review and a critique. Psrchosomatic medicine. Margraf, J. & Ehlers, E. (!987), Biologica/ aspects of the aetiology and the phenomenology of anxiety disorders. Papers presented at the qth Annual Meeting of the European Association of Behaviour Therapy. Amsterdam. Molen. G. M. van der, M. A. van den Hout, J. Vroemen, H. Lousberg & E. Griez (1986), Cognitive determinants of lactate induced anxiety. Behavior Research and Therapy, 24, 677-680. Molen, G. M. van der & M. A. van den Hout (1988), Expectancy effects on respiration during lactate infusion. Psychosomatic Medicine, 50 (in press). Monteiro, W. 0., H. F. Noshirvani, 1. M. Marks & P. P. Lelliot, (1987), Anorganismic from Clomipramine in Obsessive Compulsive Disorder. A controlled trial. British Journal of Psychiatry, 151, 107-112, Nutt, D. J. (1986), Increased centra] alpha 2 adrenoceptor sensitivity in panic disorder. Psvchopharmacology, 90, 268-269. Pennebaker, J. W. (1982), The psycho/ogy ofphysical Symptoms. New York: Springer Verlag.
De experimentele psrchopatholof(ie ran paniek 187 Pitts, F. N. & J. N. McClure (1967), Lactate metabolism in anxiety neurosis. New Enf(land Journal ofMedicine, 277, 1329-1336. Rachman, S. J. (1987), Panics and their consequences: a review and prospect. In: S. J. Rachman and J. Maser (eds.), Panic and Cognition, Hillsdale, N.J.: Erlbaum. Rainey, J. M., C. E. Frohman, R. R. Freedman, R. B. Pohl, E. Ettedgui & M. Williams (1984), Spccificity of lactate infusion as a model of anxiety. Psychopharmacolof(ica/ Bulletin, 20, 45-49. Rapee, R., R. Matlich and E. Murrell (1986), Cognitive mcdiation in the fective component of spontaneous panic attacks. Journal of Behavior apy and Experimental Psychiatry, 17, 245-253. Rapee, R. (1987), Psychological treatment of panic attacks: theoretica! ceptualization and review of evidence. Clinical Psycholof(y Review, 7, 427- 438. Razran, G. (1961), The observable unconscious and the infcrable conscious in current Soviet psychophysiology: interoceptive conditioning, semantic ditioning, and the orienting reflex. Psycholof(ical Revieir, 68, 8 l-147. Reiss, S., R. A. Pcterson, D. M. Garsky & R. J. McNally (1986), Anxiety sensitivity, anxiety frequency and the prediction of fearfulness. Behav. Res. Ther., 24, 1-8. Rifkin, A., D. F. Klein & D. Dillon (1981), Blockade by imipramine or pramine of panic induced by sodium lactate. American Journal of tn·, 138, 676-677- Salkovskis, P. M. & D. M. Clark (1986), Hypervenrilation and lnterpretations, unpublished manuscript. Salkovskis, P. M. (1987), Phenomenology, assessment and the cognitive el of panic. In: S. J. Rachman and J. Maser (eds.), Panic: Psychological perspectives. Hillsdale, New Jersey: Lawrence Erlbaum, lJ, 237-258. Shader, R .. M. Goodman & J. Gever (1982), Panic disorders, current spectivcs. Cited in Margraf. J., A. Ehlers & W. T. Roth, Sodium lactate infusions and panic attacks: A review and a critique. Psychosomatic cine, 1986, 48. 23-51. Shear, M. K. (1986), Pathophysiology of panic: a review of pharmacologic provocative tests and naturalistic monitoring data. Journal of Clinical chiatry (supp) 47, 18-26. Sheehan, D.V. (1982), Panic attacks and phobias. Neu Eng/and Journa/ of Medicine, 307, 156-158. Taylor, C. B., R. King, A. Ehlers, J. Margraf, D. Clark. W. T. Roth and S. Agras ( 1987), Treadmill exercise test and ambulatory measures in patients with panic attacks. American Journal of Cardiolof(y, in press. Woods, S. W., D. S. Charney, J. Loke. W. K. Goodman, D. E. Redmond and G. R. Henningcr (1986a). Carbondioxide sensitivity in panic anxiety. Archives of Genera/ psychiatry, 43, 900-909. Woods, S. W., D. S. Charncy. W. K. Goodman & G. R. Henninger (1986b), Pharmacolof(ic chai/enge strategies in anxiety disorder research. Paper sented at the World Psychiatrie Association Regional Symposium, hagen. Woods, S. W. (1987), Personal communirntion o(preliminary data.